【摘要】口腔癌的治病因素与生活方式有关,虽然手术治疗仍是目前口腔癌治疗的主要手段,但若要得到最佳的治疗效果,应结合其它治疗方法的综合治疗,获得理想的治疗效果。
【关键词】: 口腔癌;病因;治疗
【中图分类号】R739.8【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851(2014)06口腔鳞状细胞癌是常见的头颈部恶性肿瘤之一。2005 年WHO 头颈肿瘤病理学和遗传学分类中将口腔鳞状细胞癌定义为 “一种具有不同程度分化的侵袭性肿瘤, 倾向于早期、广泛的淋巴结转移, 主要发生于40~70 岁的烟酒嗜好者”[1]。近年来口腔癌的发病率在中国、美国、日本和德国等均有上升趋势。如果口腔癌患者能够早期诊断并得到早期及时治疗,其愈后就会较好[2]。本文就口腔癌的病因、诊断和治疗等方面进行阐述。
1病因
许多不良生活方式都可以导致口腔癌的发生,例如吸烟、饮酒,嚼槟榔等。根据1996年美国预防与疾控中心报道美国75%的口腔癌和咽癌患者是由吸烟和嚼烟草导致的。烟草中主要含有烟草特异性亚硝基盐具有很强的致癌性。吸烟时有害物质破坏上皮细胞功能而致病。口腔癌的发病部位与吸烟种类有关,如吸纸烟的发病部位多在舌与口底,吸烟斗的发病部位多在唇部。患口腔癌的危险性与吸烟时间长短、吸入量、受刺激部位有关,而不吸烟人群很少发生口腔癌。临床资料表明饮酒与口腔癌的发生是正比关系。饮酒增加舌与口底癌的危险性,酒精能引起黏膜烧伤增加对癌物质的吸收。饮酒和吸烟或饮酒和口腔卫生差,二者有协同作用,增加患口腔癌的危险性。口腔癌的发生也与嚼摈榔时间成正比。最常发生的部位是颊部,患颊癌的危险性是不嚼摈榔的7倍[3]。口腔不良修复体、尖锐残根残冠的长期刺激,也是导致口腔癌发生的原因之一。缺乏维生素、光辐射、梅毒等都与口腔癌的发生有关。
2诊断
目前,口腔癌的诊断方法较多,如影像学诊断、临床诊断、病理诊断、荧光素检测、脱落细胞学检查、甲苯胺蓝染色法、卢戈液染色法等。其中病理诊断也被誉为肿瘤诊断的金标准。
2.1影像学诊断
CT和MR在口腔癌诊断方面具有重要作用,对肿瘤诊断有很大的帮助
⑴CT 动态增强:CT 动态增强对肿瘤良恶性鉴别诊断的研究已有很多报道。动态增强扫描主要是对不同时间点肿瘤的强化行为进行观察。⑵CT 灌注扫描:CT 灌注成像是根据时间—密度曲线 (time density curve,TDC),得出病变的血流量 (BF),血容量 (BV),平均通过时间 (MTT),表面通透性 (PS) 等参数,评价病变的功能改变。对口腔颌面部肿瘤良恶性的判断有一定价值。(3)MRI 动态增强:动态增强 MRI 成像原理与 CT 动态增强类似,根据获得的肿瘤时间信号强度曲线(time-singnal intensity curve,TIC),获得肿瘤灌注方面及毛细血管通透性改变等信息,从而揭示肿瘤的生物学特征。肿瘤生物学行为与肿瘤血管关系密切。肿瘤血管生成的研究认为肿瘤新生血管生成是评价肿瘤生长、转移、良恶性及恶性程度的重要指标。随着 CT、磁共振及超声技术更新,肿瘤的影像学检查诊断方法也日益繁多,综合运用多种检查技术可对肿瘤做出较为准确的定性诊断,对口腔颌面部肿瘤手术方案制订及预后评估有着更为深远的意义。
2.2病理学诊断
(1)免疫组化技术 免疫组化技术在肿瘤病理诊断中的作用包括:帮助良恶性病变鉴别;未分化恶性肿瘤 (癌或肉瘤) 性质的判断;各种圆细胞、梭形细胞、多形性肿瘤的鉴别诊断;帮助确定转移性肿瘤的原发部位等;在软组织肿瘤、神经系统肿瘤等其他各系统肿瘤的病理诊断中免疫组化也具有重要的作用;在淋巴造血系统疾病的诊断中通过鉴别反应性增生性疾病与淋巴瘤,为淋巴瘤分型提供重要依据,几乎已成为常规开展的工作项目。在内分泌肿瘤的诊断中不仅可以帮助确定诊断,还可以通过检测肿瘤分泌激素达到功能分类的目的。(2) 细胞学检查 伴随影像技术的进步,细胞穿刺 (FNA) 技术已得到很大的发展和普及。细胞制片技术发生了革命性的变化,如液基薄层细胞学技术 (ThinPrep),微机细胞阅片、细胞学免疫组化、分子病理学技术 (有可能对部分肿瘤进一步地进行分类或明确来源)。传统的细胞学制备方法标本质量不一致,细胞分布不均,杂质成分阻碍视线,一个样本需涂多张涂片,而液基薄层细胞学技术通过提高细胞标本的质量提高了细胞学测试的敏感性和特异性,能够重复制片以通过多种方法进行辅助测试 (免疫组化等),能够减少阅片诊断的时间。
2.3活组织检查
(1)甲苯胺蓝染色:甲苯胺蓝为一种嗜酸性异染性染料,对细胞核中的 DNA 及胞浆中的 RNA 有极强的亲和力。肿瘤细胞特别是恶性肿瘤细胞增殖活跃,DNA 及RNA 含量明显高于正常细胞,因此癌变部位极易着色,此染料对有丝分裂活跃的细胞及上皮异常增生亦有亲和力。甲苯胺蓝含较高频率的杂合性缺失及多个杂合性缺失, 说明甲苯胺蓝能够确定包含异常分子改变的区域。 在阳性染色区, 口腔癌前病变或即使组织学上良性的病变或轻度异常增生,向 SCC 进展的可能性亦显著增加。(2) Lugol 碘是碘和碘化钾的水溶液, 是一种消毒剂。 碘染色的原理是碘与细胞质中的糖原发生反应(即碘淀粉反应),表现为颜色变化。组织糖原含量与其角化程度呈负相关。癌细胞丧失分化、 糖酵解增强,这些会降低碘淀粉反应。在黏膜检查中,将 Lugol碘涂布于可疑病变,正常黏膜因为含糖原较高,故正常黏膜在碘染后呈现均匀着色的绸布样改变,为棕色或桃红色;异常增生组织则不染色,相对于周围组织呈苍白色。可更清楚地显示较微小的病变,对发现早期癌有很重要的价值。(3) 美兰染色法:美兰是一种碱性染料,电离后染料离子带正电,可与酸性物质结合成盐。从正常黏膜细胞到不典型增生再到癌细胞其 DNA含量逐渐增高,遇到美兰后呈蓝色,且含量越高则蓝色越深。而正常黏膜细胞则不着色。使用时用生理盐水将黏膜表面的黏液冲洗干净,将配制的 0.5%美兰液均匀喷洒于病变黏膜,3 min 后再用生理盐水冲洗,然后仔细观察。正常黏膜不着色,着淡蓝或深蓝色者为异常。
3肿瘤标志物诊断
肿瘤标志是细胞癌变过程中产生的,能够反映疾病发展程度的抗原或生物活性物质,它们在正常组织中几乎不产生或产生甚微,可在肿瘤病变组织、体液和排泄物中检出,作为肿瘤的标志。目前发现的与口腔癌相关的肿瘤标志物可以分为 5 类:(1)蛋白质类肿瘤标记物,如增殖细胞核抗原(PCNA),核仁组成区嗜银蛋白(AgNOR),Ki67 等。(2)酶类肿瘤标记物,如uPA系统、基质金属蛋白酶、一氧化氮合酶等。(3)生化物质类肿瘤标记物,如白介素 -2 受体 (slL-2R)。(4)病毒类肿瘤标记物,如人乳头状瘤病毒(HPV),EB 病毒等。(5)基因类肿瘤标记物,如 ras 基因等。寻找高度灵敏性与特异性的肿瘤标志物一直是研究者追求的目标,但到目前为止,还未发现有这种理想的肿瘤标志物。近年来肿瘤靶向治疗的发展,新靶点的筛选及多种肿瘤标志物联合应用的思路将使检测肿瘤标记物作为肿瘤诊断的可靠方法成为可能。
4治疗
4.1口腔癌的早期治疗
目前,许多学者认为口腔癌早期治疗可以采用放疗或手术的方式,与放疗相比,手术并发症少,对患者的语言,咀嚼等口腔功能影响小,并且快速、简单、安全。因此手术适应症范围内,建议手术治疗口腔癌。
4.2口腔癌的晚期治疗
在晚期口腔癌的治疗过程中,邱蔚六院士提出综合序列治疗方案[4],根据口腔癌的发病部位、病理类型并结合患者的自身情况,将现有的治疗手段如手术、化疗、放疗、生物治疗等根据其特点进行有序安排,制定出特定的治疗序列,使口腔癌的治疗更加具体化[5]。方案的一般流程为:诱导化疗( 新辅助化疗)→外科手术( ± 立即整复术)→术后放疗( 2 -4 周内进行)→生物治疗( 中药或靶向)→康复治疗( 赝复、牙种植、语音训练、张口锻炼等) 。
4.2.1手术治疗
口腔癌手术治疗的重要原则是遵循无瘤原则。手术应彻底切除肿瘤的最小手术切除范围,病理学诊断被认为是判断手术边缘的“金标准”。由于口腔癌具有较高的淋巴结转移率,传统的根治性颈淋巴结清扫术是将颈部与淋巴组织紧密相邻的肌肉、脂肪、结缔组织及对维持人体正常功能无重要影响的神经和血管整块切除,控制效果好,但手术并发症多,患者出现颈部畸形、肩功能障碍等问题明显,严重影响患者生活质量。面对这些问题,产生了功能性颈淋巴结清扫术和选择性颈淋巴结清扫术,从而改善患者术后的生存质量。温玉明等报道,通过保留颈外静脉可明显降低术中术后发生颅内高压的风险,保留颈丛深支能够保留斜方肌的大部分运动功能,同时不影响根治手术的彻底性[6]。栾修文等对96例接受肩胛舌骨上颈淋巴清扫术的cN0口腔癌患者的临床资料进行回顾性分析。术后病理检查证实颈部淋巴结隐匿性转移率为26.O%(25/96);随访期间患侧颈部复发率为3.1%(3/96);结合术后放疗,对于术后常规病理检查证实存在隐匿性转移的病理检查颈部阳性病例也能获得较好的颈部控制率。围术期有6例患者出现并发症:1例患者术中损伤耳大神经,3例患者术后出现涎瘘,2例患者出现局部创口感染,均经局部处理后痊愈,并发症的发生率为6.3%(6/96),未见乳糜漏、创口裂开、皮瓣坏死及肩综合征等严重并发症;术后l2个月后,所有患者均未见肩综合征发生[7]。
4.2.2 化学治疗
作为治疗恶性肿瘤重要手段之一的术前诱导化疗在提高恶性肿瘤患者治愈率和生存率的同时,还具有提高患者生存质量之独特优点,并已取得令人鼓舞的结果,未经手术干扰的肿瘤血供良好,有利于化疗药物的吸收和分布,能充分发挥其杀瘤作用,而且术前诱导化疗可最大限度使瘤体缩小,减少术中、术后微小转移病灶的发生,提高根治术的质量,同时为不能手术的患者创造手术机会,术前诱导化疗在口腔鳞癌的治疗中的近期疗效,已经得到比较充分的肯定[8]。化疗作为综合治疗中的一环,是治疗口腔癌的主要治疗手段之一,目前临床多使用联合化疗,常用的联合化疗方案有 PF、PPF、CPM、PPV等。许多化疗药物能诱导或强化肿瘤细胞凋亡,从而发挥抗肿瘤的作用[9]。江宏兵等用顺铂诱导颊癌细胞凋亡及凋亡分子表达的实验研究表明,顺铂作用后的颊癌细胞出现典型的凋亡细胞形态学特征; 顺铂诱导颊细胞凋亡呈现时间及剂量依赖性效应关系; 顺铂能上调颊癌细胞Apo21的表达[10]。顾倩平等采用尼妥珠单抗联合多西他赛-顺铂-氟尿嘧啶(DCF)治疗晚期口腔癌并观察短期疗效和不良反应,在对9例患者化学治疗后进行短期疗效评价显示,有效率为88.89%,疾病控制率为100%[11].
口腔癌的化疗效果整体不佳,晚期化疗效果更差,多数的化疗药物在体内有吸收不规则、半衰期短、毒副作用明显等缺点,通过改变药物的给药途径,达到增加化疗效果、减少毒副作用的目的。汪维健等将缓释型的氟尿嘧啶间质化疗药物局部植入口腔癌部位,探讨口腔癌局部植入缓释型氟尿嘧啶间质化疗加手术及全身化疗的疗效及安全性。结果表明,在随访观察的患者中,间质化疗组术后24、36个月的复发率低于静脉化疗组,且毒副反应与对照组无显著性差异。说明手术切除+全身化疗结合局部癌灶植入缓释氟尿嘧啶间质化疗药物,可以提高肿瘤局部化疗药物的浓度,延长作用时间,在不增加毒副反应的同时提高疗效及生存质量[12]。Soma等[13]研究巨噬细胞对含阿霉素的纳米粒子的影响,结果显示使用含阿霉素的纳米粒子对癌细胞的毒性远高于游离阿霉素时的毒性作用。而Yoo等[14]进一步研究发现,将阿霉素装载到聚乳酸-聚乙醇酸共聚物的纳米粒子中,高分子量的聚乳酸-聚乙醇酸共聚物更有利于药物的缓慢释放,从而减慢肿瘤的生长。
4.2.3 放射治疗
放射治疗是用肉眼看不见的放射线来根治肿瘤,正常组织和器官的外形和功能常得以保存,故放疗又称为不用刀的癌瘤切除术。放射治疗控制肿瘤原发病灶,提高局部控制率,可以降低部分肿瘤远处转移率。口腔癌的放射治疗可以单独应用,也可与手术、化疗联合应用。早期口腔癌单用放疗的根治疗效与手术基本相仿。大部分中、晚期患者,可采用手术联合放化疗的综合治疗,可明显降低局部复发率,提高口腔癌患者生存率[15]。国内目前应用最多的是125I粒子,125I 粒子持续放射低剂量(35.5keV)γ射线,直接作用于DNA分子子链,使单链和双键断裂,同时还可使体内水分子电离,产生自由基与生物大分子结合,杀伤肿瘤细胞,粒子发出的γ射线有效辐射距离仅2cm,植入组织间,在靶区内具有适宜剂量,而周围正常组织中放射剂量很小,减少了对正常组织的损伤,使治疗比明显提高,持续照射具有较高生物效应;103钯(103Pd)半衰期更短,初始剂量高于125I3倍,具有更明显的生物学优势,可用于分化差、增长快的肿瘤,已进入临床应用[16]。
4.3.3靶向治疗
纳米药物载体是以纳米颗粒材料作为药物载体,将化疗药物分子包裹在纳米颗粒内或吸附在其表面,通过靶向分子与细胞表面特异性表达的受体结合并进入细胞内,以实现安全高效的化疗。纳米药物载体的优点:具有特异性,靶向性,定量准确、易吸收等特点,具有适当的粒径与粒型,颗粒小;可缓释药物,提高血药浓度,延长药物作用时间;可减少药物降解,提高药物稳定性;可建立新的给药途径[17]。Shen 等报道了一种低毒且易降解的聚β-氨基酯与聚乙二醇形成的共聚物 (BAE-PEG), 以这种材料制成的纳米粒对pH比较敏感, 具有肿瘤靶向的作用。能够将药物靶向投递到肿瘤细胞质中,并定位于癌细胞的内涵体/溶酶体。研究表明,搭载有喜树碱的BAE-PEG 纳米粒子对SKOV-3 卵巢癌细胞杀伤作用与游离的喜树碱相比作用更强[18]。最近, Vergoni等研究表明用多肽修饰的丙交酯乙交酯共聚物制备的纳米粒能够作为药物的载体,与以前报道的载药纳米粒相比, 这种载药纳米粒的药效更强, 且持续时间长,有很强的脑靶向。并且, 这种载药纳米粒在中枢内浓度比以前报道的载药纳米粒高出大约两个数量级[19]。由此可见,加强对剂型的研究和应用,必然会对肿瘤药物的发展做出巨大的贡献。
综上所述,口腔癌诊治在颌面部肿瘤的临床工作中占据重要地位。口腔癌的术前诊断及分期主要依靠 CT、MRI 等影像学手段及病理学诊断。早期口腔癌的治疗主要以手术切除为主,而晚期口腔癌则选择综合序列治疗,综合序列治疗的效果相对较理想。随着医疗的进步,晚期口腔癌患者的疗效也得到了进一步的巩固。目前,我国口腔癌的治疗过程中仍有一些不足,需要不断的改进和完善,提高口腔癌的治疗效果。
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