关键词:中药;认知功能障碍;综述
中图分类号:R288 文献标识码:A 文章编号:1005-5304(2013)09-0104-04
认知是指人脑接受外界信息,经过加工处理,转换成内在的心理活动,从而获取知识或应用知识的过程,包括记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等方面。认知功能障碍泛指各种原因导致的各种程度的认知功能损害,从轻度认知功能损害到痴呆[1]。任何直接或间接导致大脑皮层结构和功能慢性损伤的因素均可通过不同机制引起认知障碍。多巴胺、乙酰胆碱(Ach)和去甲肾上腺素等神经递质及其受体异常程度越高认知障碍程度越高[2],脑组织蛋白质异常聚集、异常修饰引起阿尔茨海默病、帕金森病、霍奇金病等脑神经细胞退行性变性疾病,能量耗竭、酸中毒、自由基损伤、兴奋性毒性等也会引起慢性脑缺血性损伤,高血压、糖尿病等可通过减少对脑血液的供应而引起认知功能障碍。研究开发防治认知功能障碍的药物具有重要的临床价值与意义。中药改善认知功能障碍亦成为植物药领域研究的热点,中医药对认知功能障碍改善的研究近年来取得不少进展。笔者以“认知功能”、“学习记忆”和“中药”或“植物药”为关键词组合,在中国知网(CNKI)和美国生物医学文献数据库(PUBMED,2000-2012年)进行检索,综合分析后,共获得相关文献258篇,在分析单味中药和中药复方作用机制的基础上,综述中药对认知功能的改善作用。
1 单味中药
1.1 远志
研究显示,远志及其有效成分对D-半乳糖致衰老合并鹅膏蕈氨基损毁大脑基底核神经元法[3]、去卵巢法[4]、快速老化模型(SAM-P/8)[5]等多种原因引起的动物学习记忆功能障碍均有不同的改善作用。远志水煎剂和远志皂苷均能明显提高β2淀粉样肽1~40片段(β2AP1~40)和鹅膏蕈氨酸建立的拟痴呆大鼠模型学习记忆能力。其中远志皂苷可减少大鼠在避暗测试中错误次数[6];远志水煎剂主要通过升高脑内M受体密度和增强胆碱乙酰转移酶活性,有效地抑制脑胆碱酯酶活性[7],明显缩短模型动物通道式水迷宫的游出时间,减少错误次数;远志活性化合物能与多巴胺受体结合,改变相应神经信号的传递[8];远志提取物使间脑中辅酶Ⅰ(NAD+)浓度显著增高,海马、尾纹核和脑干内的NAD+和还原型辅酶Ⅰ(NADH)浓度均增高,从而达到益智作用[9]。
1.2 银杏
银杏叶提取物对东莨菪碱致老龄大鼠痴呆模型[10]、急性大脑中动脉闭塞模型[11]、大鼠局灶性脑缺血再灌注模型[12]、东莨菪碱致记忆获得障碍模型、亚硝酸钠致记忆巩固障碍和乙醇致记忆再现障碍模型、反复脑缺血再灌注大鼠模型所致的认知功能障碍模型,均有不同的改善作用。银杏叶提取物可明显缩短实验动物在水迷宫中的潜伏期并能同时增加穿台次数[13],能延长跳台的潜伏期及减少错误次数。银杏叶提取物能通过增加海马区毒蕈碱受体的密度,改善老年性的脑功能紊乱、脑功能不全、失眠症、记忆损害;银杏叶提取物、银杏叶提取物磷脂酰胆碱复合物可以抑制胆碱酯酶活性,增强脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶活性,提高脑组织中单胺递质含量,抑制自由基生成,保持兴奋性氨基酸/抑制性氨基酸和自由基系统的平衡[12];显著抑制缺血再灌后海马、皮层及下丘脑等各脑区线粒体膜蛋白结合Ca2+升高,改善线粒体功能,拮抗海马神经元损伤;能抑制缺血再灌沙鼠海马CA1区神经元死亡及线粒体呼吸链相关酶细胞色素氧化酶Ⅲ亚型信使核糖核酸表达减少[14],促进星形胶质样细胞分化,抑制细胞凋亡,能调节缺血后神经细胞的能量代谢,对脑缺血神经元产生保护作用。
1.3 石菖蒲
石菖蒲及其有效成分主要包括总挥发油及去油煎剂。总挥发油中主要以β-细辛醚和α-细辛醚为主。近年的研究报道显示,石菖蒲及其有效成分对戊巴比妥钠、亚硝酸钠、乙醇建立3种记忆损伤模型及D-半乳糖导致小鼠亚急性衰老模拟和痴呆模型、脑缺血-再灌注诱导的神经细胞凋亡模型、以Aβ建立的老年痴呆模型[15]、化学药品制造的小鼠记忆障碍模型、以东莨菪碱制造记忆获得障碍模型、亚硝酸钠制造记忆巩固障碍模型、40%乙醇制造记忆再现障碍模型[16]、脑中风模型[17]等所致的认知功能障碍有显著的改善作用。总挥发油及去油煎剂能明显延长戊巴比妥钠、亚硝酸钠、乙醇建立的3种记忆损伤模型小鼠跳台潜伏期及减少错误次数,尤以总挥发油、β-细辛醚作用最为明显。研究表明,石菖蒲及其有效成分能降低多巴胺等单胺类神经递质水平,镇静中枢神经,抗惊厥;通过改变实验动物突触前后物质及突触弯曲方式等保护神经、脑,减少实验动物的自发性活动[18];明显降低脑缺血大鼠脑含水量和丙二醛(MDA)水平,抑制脑组织细胞凋亡,增加SOD含量及谷胱甘肽过氧化酶活性,抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)的活力,提高小鼠正常血脑通透性,有效地提高脑部的药物浓度,明显延长小鼠的生存时间,提高机体耐缺氧能力,减缓缺氧状态下神经细胞的损伤[19]。
1.4 人参
人参是目前研究较多的益智中药之一。研究发现,通过跳台、避暗、Y迷宫及八臂迷宫多种方法进行检测,无论口服还是腹腔注射人参根和茎叶皂苷(Rg1、Rb1),均可以显著改善东莨菪碱所致学习记忆损伤模型大鼠的学习记忆功能。其主要通过抑制大脑皮质中AchE活性,调节中枢神经系统胆碱能神经递质而起到益智的作用[20]。人参皂苷能提高Ach含量使胆碱能M受体数增加,促进核酸和蛋白质的合成,显著增加海马DG和CA3区的细胞存活数[21],使低浓度3H-亮氨酸掺入情况下的脑内蛋白质含量显著增加,促进脑内干细胞增殖分化,诱导c-Fos基因表达,促进细胞的增殖和分化,使大鼠海马组织中c-Fos mRNA表达和Fos蛋白质含量明显升高,具有神经营养因子样作用和促智作用[22]。
1.5 淫羊藿
淫羊藿是滋补类中药中应用最广泛的药物之一。淫羊藿苷对SAMP8模型小鼠有良好的改善学习记忆作用。连续灌胃给药淫羊藿苷12周,可显著增加水迷宫穿台次数,并能延长跳台的潜伏期。淫羊藿苷可通过增加海马中Ach含量,升高胆碱能受体结合力(MCBC);增加海马中单胺类递质含量,调节兴奋性氨基酸与抑制性氨基酸递质代谢平衡;抑制海马中被激活的星形胶质细胞,改善受损细胞的形态;并能抑制脑中脂质过氧化反应,调节氧化损伤和抗氧化防御系统之间平衡,减轻氧化应激损伤等多方面改善动物学习记忆。研究显示,其机理与雌激素有一定关联[23]。
1.6 其他
研究显示,天麻[24]、熟地黄[25]、党参[26]、甘草[27]、何首乌[28]、灵芝[29]、黄芩[30]、红景天[31]、葛根[32]、姜黄[33]、丹参[34]、川芎[35]等,能够显著改善认知功能障碍。
2 中药复方
2.1 开心散类方
开心散源自《备急千金方》,由“远志、人参各四分,茯苓二两,菖蒲一两”组成,为益气养心、安神定志之代表方剂。开心散类方有定志小丸、远志散等,药物组成相同,只是配比不同,其作用效果与作用机制大体相同。研究显示,开心散对老年大鼠模型、AlCl3建立的小鼠痴呆模型、东莨菪碱模型[36]、D-半乳糖诱导亚急性衰老模型[37]、永久性结扎双侧颈总动脉造成血管性痴呆模型[38]、小鼠强迫游泳模型[39]、慢性不可预测性应激模型[40]所致的多种认知功能障碍有明显改善作用。开心散可减少模型动物在电迷宫中跑至安全区的时间,增加水迷宫测试中动物的穿台次数。开心散可提高机体的抗自由基损伤能力,减轻脂质过氧化反应和清除自由基[37];通过对中枢单胺类神经递质、下丘脑-垂体-肾上腺轴、中枢胆碱能系统、神经营养因子通路的综合调节而发挥改善学习记忆能力的作用;通过降低一氧化氮合成限速酶(NOS)活性和抑制一氧化氮(NO)生成起保护神经细胞和促进记忆的作用[41];抑制大鼠海马AchE mRNA的表达[38],提高大鼠海马CA1、CA3和DG区环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(p-CREB)的表达。
2.2 当归芍药散
当归芍药散源于《金匮要略》,由当归、芍药、川芎、茯苓、泽泻、白术组成。研究显示,当归芍药散对东莨菪碱、利血平及卵巢摘除[42]和D-半乳糖、亚硝酸钠引起的记忆损伤模型,乙醇引起的记忆障碍模型,强迫游泳诱发的抑郁症和慢性温和不可预知应激模型[43],东莨菪碱所致的被动回避障碍模型[44],D-半乳糖所致的小鼠学习记忆能力下降模型[45]等认知功能损害都有不同程度的改善作用。马氏等[46]研究进一步表明,当当归与芍药配比为1∶1.34时,当归芍药散既能明显延长跳台和避暗的潜伏期,又能减少错误次数,益智作用最好。当归芍药散改善认知功能障碍的作用机理主要与降低乙酰胆碱酯酶的活性,增强单胺能系统功能;升高脑内SOD活性,抑制过氧化脂质生成[47],尤其对Fe2+诱导的小鼠肝匀浆脂质过氧化有显著的抑制作用;有效降低脑垂体中血管加压素(AVP)的含量及其mRNA的表达;明显降低小鼠脑内NO含量,改善小鼠空间辨别障碍;降低大脑皮质、海马、纹状体的谷氨酰胺代谢产物浓度,抑制乳酸脱氢酶释放,减轻谷氨酸所致的神经细胞损害,抑制细胞内钙超载而保护神经元[48];选择性提高海马齿状回神经元的数量,修复星型胶质细胞过度增生而损害的正常神经元突触,促进海马CA1、CA3区以及齿状回AchE阳性神经纤维生长等有关。
2.3 清心开窍方
清心开窍方由生地黄、麦冬、白芍、石菖蒲、石斛、牡丹皮、茯神、苦参、陈皮、知母等组成。朱氏等[49]采用记忆获得性障碍(东莨菪碱)、记忆巩固障碍(亚硝酸钠)和记忆再现障碍(乙醇)3种模型,通过跳台实验,研究了清心开窍方对认知功能的影响。结果显示,清心开窍方均可减少各模型的错误次数,延长潜伏期,并能减少海马CA1区神经细胞的破坏,其作用机理主要与降低SOD活性、增高MDA及脂褐素含量、减少自由基对神经系统损害有关。
2.4 生慧汤
生慧汤出自《辨证录》,由熟地黄、山茱萸、远志、柏子仁、茯神、人参、石菖蒲、白芥子组成,具滋补肝肾、补心安神之效。周氏等[50]研究显示,生慧散可显著减少东莨菪碱所致的学习记忆障碍小鼠在跳台测试中的错误次数,并能延长潜伏期,其作用机理与降低模型动物脑组织中MDA及TchE的活性有关。
2.5 归脾汤
归脾汤可显著缩短由东莨菪碱引起的大鼠在水迷宫中到达平台的时间,减少跳台及避暗的错误次数;并能通过激活小鼠血浆SOD活性,增加小鼠红细胞内过氧化氢酶,显著抑制胆碱酯酶活性和小鼠肝、脑过氧化脂质生成与小鼠脑内脂褐素生成,显著对抗东莨菪碱所致的记忆障碍作用,明显增强小鼠记忆力[51]。
2.6 其他
研究显示,天麻钩藤饮[52]、益智宁[53]、柴胡加龙骨牡蛎汤[54]、调督安神胶囊[55]、脑溢安颗粒[56]、补阳还五汤[57]、左归丸[58]、肌萎灵注射液[59]、藏药七十味珍珠丸[60]等大量中药复方能够改善实验动物的认知功能。
3 小结
研究显示,目前已有多种单味中药和中药复方呈现出一定对认知功能障碍的改善作用,中药在预防和治疗认知功能障碍方面应具有广阔的前景。然而,经过对研究内容的系统回顾,提示中药对不同原因引起的认知功能障碍改善作用的研究虽然取得了一定的进展,但仍处于起步阶段,与国外认知功能相关的病因病机的研究之间呈现出极大的差距。临床研究报道较少。实验研究主要以老年鼠、老年痴呆模型和3种学习记忆障碍模型为主,主要采用Morris水迷宫、Y型电迷宫和跳台的行为学检测方法,机理的研究仍以胆碱能神经系统、单胺类神经递质、抗氧化和清除自由基为主。因此,今后还需进一步明确中药改善认知功能障碍作用的主要成分,深入阐明机制,并开展正规的临床试验,以推动改善认知功能障碍中药的开发。
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