摘 要 考虑噪声理论对非线性系统的影响,以基因转录调控系统为出发点,分析噪声理论对该系统影响的发展历程。重点提出一种基于随机共振理论下基因转录调控系统仿真特性研究方法,并详细论述该研究方法具体的研究内容、技术路线和研究目标,并对预期研究成果和发展趋势进行分析。
关键词 仿真 基因 转录 噪声 随机共振
中图分类号:TP391.9 文献标识码:A
0引言
1988年Smolen等人提出一个关于转录因子促进基因转录的调节网络的确定论模型,该模型包含着转录因子TF-A的二聚合物、TF-A的正反馈作用以及非线性相互作用力。经试验、理论证明,该模型可以很好地解释某些实验现象。Smolen等人提出的这个最具普适性的模型是一个确定论的模型,不包含任何的随机机制。但是大量的试验表明在蛋白质的合成率和蛋白质的降解率是存在随机涨落的。因此,在这两项考虑其波动,引入高斯噪声,可以让系统更加接近真实细胞中的调节过程。大多数学者研究的问题是基因转录过程中基因开关到底是处于“开”还是“关”的状态,由于基因的状态是不能直接测量或者计算的,所以理论和试验往往根据细胞中该基因转录合成蛋白质的水平来研究该问题。如果细胞中蛋白质的水平很高,则意味着基因处于“开”的状态;如果蛋白质的水平很低,则认为基因处于“关”的状态。
在此基础之上,根据随机共振相关理论,通过研究系统稳态概率分布函数和系统平均首次通过时间,则可以讨论基因转录过程中基因状态是否会发生“双开关”现象、系统相变以及噪声的涨落如何诱导基因状态的开关转换。同时,为更清晰地弄清基因转录系统基因开关的转换机制,提出一种致力于构建基于随机共振理论下的可视化研究模型的研究方法,以期为今后基因治疗提供一种新的研究手段。
1国内外研究现状
噪声理论对非线性系统的影响已经吸引很多学者的注意,其理论应用到生物系统、双稳系统、激光系统、生态系统等各个领域。噪声能够产生很多奇异的现象,如在基因选择过程中,出现重入现象;关联噪声强度能够破坏对称双稳系统的对称性,导致从单峰变为双峰;噪声也可以引起随机共振现象出现等。研究这些效应的产生条件、机理及其应用,已成为生命科学发展的一个重要前沿领域,其研究成果正推动着许多学科的发展和相互交叉。
1994年,胡岗出版《随机力与非线性系统》一书,随后对非线性系统的研究者大大增加。基因转录调节系统是关于转录因子促进基因转录的调节网络的模型模拟,于1998年由Smolen等人提出,国内研究者迅速对该模型展开多方面的研究。在不受噪声干扰条件下,这个模型的研究已经很多。然而,由于自然界总是存在着波动涨落,因此研究噪声作用下基因转录调节系统的动力学性质是十分必要的。
刘泉等人在2004年考虑到在蛋白质的合成率和蛋白质的降解率上存在着随机涨落,引入高斯白噪声,研究噪声源独立和白关联的情况下,蛋白质浓度的稳态和瞬态性质,得到很有意义的结论:噪声源独立时,随着乘性噪声强度的增长,蛋白质浓度经历一次转化;关联时,蛋白质浓度经历两次转化。
然而,在他们的工作中认为噪声源之间的关联时间为零现实中,真正噪声的关联时间虽然很小,但是并不严格等于零。对关联时间为零的噪声,它的功率谱由相应关联函数的傅里叶变换给出,与频率无关,功率趋于无穷。然而,实际功率不可能是无穷。也就是说,只有当系统的弛豫时间远远大于关联时间时,才认为关联时间为零,以理想模型来处理。因此考虑有限关联时间对系统的影响是合理、更接近实际过程。2009年,刘雪梅等人研究加性和乘性噪声对基因转录调控的影响,并指出噪声不仅可以改变系统的稳态分布,而且还可以使基因转录在两个稳态之间转换。2012年,王参军研究基因转录调控系統中的色噪声诱导蛋白质浓度转换现象,并得到分解率噪声的自关联时间引起蛋白质浓度经历“关”到“开”的转换。2015年,冯天荃等人研究加性幅度调制信号和关联噪声驱动下基因转录调控系统中的随机共振现象,并观察到多重随机共振现象。
一般说来,只有分析系统随时间的演化,才能更全面地反映噪声对系统动力学行为的影响。平均首通时间是描述逃逸问题的基本量之一,是系统从一个稳态出发穿越势垒进入另一势阱所用时间的平均值,用来描述非线性系统的瞬态性质,也是刻画该系统动力学动态性质的一个重要方面,所以研究色交叉关联噪声驱动的基因转录调节系统,考察其瞬态性质对真正的转录过程有一定的探索意义。
鉴于上述研究背景,根据随机共振的相关理论,则可以通过研究系统的稳态概率分布函数和系统的平均首次通过时间,然后对基因转录过程中基因的状态是否会发生“双开关”现象、系统相变以及噪声的涨落如何诱导基因状态的开关转换进行讨论。同时,为更清晰地弄清基因转录系统的基因开关的转换机制,文章提出一种基于随机共振理论下的可视化研究模型的研究方法,以期为今后的基因治疗提供一个新的研究手段。
2研究方法和研究内容
大量研究者的工作是研究基因转录调节网络中的随机效应,这些研究工作主要分为两大部分:内噪声和外噪声的研究。Thattia和lAexander使用一个解析模型来研究内噪声,他们发现对于单个基因而言,噪声主要是在翻译阶段产生,蛋白质浓度和偏差可以独立控制而调节蛋白质浓度的波动可以通过基因转录这个环节得到传播。同时他们还发现如果系统同时存在正负反馈,那么内噪声的作用将会削弱。Kepler和lEsotn则是通过随机模拟和理论计算两种方法来研究内噪声,其研究表明简单的噪声起源会造成基因开关有丰富的分岔性质。
综上所述,研究随机噪声对基因转录调控系统的影响及其可视化模型的建立,具有一定的现实指导意义,且该方法主要研究内容如下:
(1)根据Smolen等人提出的关于转录因子促进基因转录调节网络的确定论模型,考虑蛋白质合成率和蛋白质降解率存在涨落,构建基因转录调节系统对应的朗之万方程。
(2)根据随机共振理论,分析系统稳态概率分布函数、平均首次通过时间等可以作为观察“窗口”的重要函数,讨论系统中蛋白质浓度“高”、“低”状态,以此为出发点研究噪声对基因开关的控制问题。
(3)根据系统是否出现“双开关”现象、是否经历相变和重入等现象,对能够诱导基因状态转换的控制参量进行讨论,明确其具体影响。
(4)基于MatlabSumilink软件,对数值计算结果进行仿真模拟,构建基因转录调节系统可视化仿真研究系统。
在此思路指导下,预期目标分别为:①基于随机共振理论,讨论噪声对基因转录调节系统中蛋白质浓度的影响,分析系统的“双开关”现象、系统相变和重入现象,并以此为抓手研究噪声等随机变量对基因开关的控制作用。②研究内部噪声和外部噪声对基因转录调节系统的影响,确定可作为诱导基因状态转换的控制参量及其具体调控影响。③构建基于随机共振理论下基因转录调节网络的可视化仿真研究系统。
要达到上述研究目标,需要解决如下几个关键的科学问题,就是建立基因转录调节网络对应的随机动力学机制下的朗之万方程,给出基于随机共振理论下非线性随机基因转录调节网络的稳态概率分布函数和平均首次通过时间,得到随机噪声对基因开关的具体控制情况,构建基因转录调节网络的可视化研究系统,最终实现为基因治疗提供一种新的研究手段的目的。
3研究特色
目前,大多数研究均局限于确定论的基因转录调节网络,但是现实情况并不是这样,大量试验表明在蛋白质合成率和蛋白质降解率是存在着随机涨落。因此,在这两项考虑其波动,引入高斯噪声,可以让系统更加接近真实细胞的调节过程。另外,很多研究只对模型做简单的理论分析,对实际应用价值研究较少。文中研究方法并不局限于单纯的理论研究,而是基于理论研究的基础,考虑基因转录过程中蛋白质浓度的不可测量问题,并会辅以Matlab软件进行数值模拟进行验证,研究结果比目前较多见的单纯理论计算更具科学性。
另外,本研究方法会借助MatlabSimulink软件对基因转录调控网络进行仿真,构建可视化仿真研究系统。此前大多数研究局限于单纯理论分析或者是简单对图像进行分析,缺少深层次直观研究。因此,研究噪声作用下基因转录调节网络可视化仿真系统,这是此前很少有人研究过的问题。
此前大多研究处理问题的方法过于单一,文章提出的研究方法在数值计算过程中结合线性化近似和福克—普朗克方程两种方法,方法灵活多变,更具科学性。
4展望
对于非线性系统特别是基因转录调控网络领域的相关研究,在今后的研究当中,有以下几个方面值得关注:
(1)高斯噪声作用下含有时滞项的基因转录调控网络系统的随机共振问题研究很少,国内外大多数的研究局限于不含有时滞项的基因转录调控网络系统随机共振。
(2)色关联非高斯噪声与高斯噪声共同驱动下基因转录调控网络系统的随机共振问题研究较少,目前大多數学者也仅仅局限于讨论0相关或者是白相关噪声作用下的问题。
(3)目前绝大多数研究均与基因实验联系较少,后续研究可以增加试验和理论之间的联系,这方面的研究也将是一个重点问题,而且对基因治疗技术的提高有着重要意义。
(4)考虑到实际基因转录调控网络的不可观测性,对于该系统的可视化仿真研究也将是大步提高基因治疗技术的一个新的研究方向。
基金项目:江西省教育厅科学技术研究项目(No.GJJ161227)和南昌工学院科技计划课题(No.GJKJ-16-01)资助的项目。
参考文献
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[4] 胡岗.随机力与非线性系统[M].上海:上海科技教育出版社,1994.
[5] Smolen,P.&D.Baxter.&J.Byrne.Frequencyselectivity,multistability,andoscillationsemergefrommodelsofgeneticregulatorysystems[M].AmJPhysiolCellPhysiol,1998(274):C531-C542.